약국에서 연구실 가는 길 RSS FEED

#알츠하이머(#치매)의 치료제의 연이은 실패로 치료제 개발에 먹구름이다. 가장 주목받아온 #베타아밀로이드 및 #타우 이론에 제동이 걸리면서 다양한 가설들이 나오고 있다. 치매의 발병과 진행에 다양한 인자들이 영향을 미치는 것으로 알려졌고 이를 이해하려는 다각적인 연구가 진행 중이다.

개인적으로 가장 가능성 있는 치료 타겟을 예측해보라면 #림프 순환과 이용한 면역 조절을 통해 #미세아교세포의 정상화가 유력하다고 본다.

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흔히 혈액 순환은 상수도, 림프 순환계는 하수도로 비유한다. #림프순환은 우리 몸의 퍼져있으며 #노폐물을 처리해주는 순환계로 알려졌다. 처리가 제대로 안되어 막히면 #부종이 생기거나 #염증이 생기고 다양한 질병으로 이어질 수 있다. 뇌에는 이런 림프 순프관이 존재 하지 않는다고 알고 있었지만, 최근 연구를 통해 뇌에도 존해한다고 밝혀졌다. 이로 인해 뇌 질환에 새로운 접근이 가능하다. 뇌는 인체에서 특이적인 기관으로 약물등의 접근이 어려워 약물 치료에 어려움을 겪어왔다. 하지만, 뇌까지 연결되어있는 #림프관을 이용하면 다양한 시도가 가능하다. 알츠하이머 또한 노폐물의 쌓이면 뇌신경의 염증 및 손상을 가져와 질병이 악화되는 것으로 알려졌다.

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최근 다른 연구에서, 림프 순환은 #수면 중 활발히 이루어져 뇌의 정화작용 수행한다고 보고하였는데, 수면 부족 및 수면제 복용과 알츠하이머와 매우 밀접한 관련이 있으므로, 수면 부족 및 숙면을 하지 못하면 뇌에 노폐물이 쌓여 염증이 발생하고 뇌신경의 손상으로 이어질 수 있다고 설명할 수 있을거 같다.

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기존에 알려진 #림프순환제 복용이 알츠하이머 치료에 도움이 되지 않을까 조심스럽게 예측해본다.

Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT, Cell, 2018.

논란이 꽤나 있는 논문이다. 항생제 복용 이후 dysbiosis에 의해 발생하는 다양한 증상에 probiotics 섭취가 도움이 된다고 알려졌고, 항생제와 probiotics 복합처방도 보편화 되어있다. 해로울 것이 없다고 알려진 probiotics 섭취에 적신호가 껴졌다. 사실 probiotics 섭취의 장점이 너무 과장, 과대 포장되어 있는 것은 사실이고 앞으로 연구가 필요하다. 쟁점이 되는 부분은 접어두고 논문 내용에 충실하여 요약을 해보자. 

- 항생제(ciprofloxacin+metronidazole) 2주간 복용시킨 후, probiotics 복합제와 autologous FMT(aFMT) 처리가 gut microbiota의 복원에 어떠한 영향을 미치는지 본 연구이다. 

- Probiotics 제품 복용 후 제품 속 균주 대부분 장내에 정착하였다는 것을 우선 확인함.

- 항생제 복용 이후 자연적으로 장내 미생물 군집의 다양성 및 host의 transcriptome 모두 회복되며, aFMT는 이를 거의 원상태로 회복시킨다. 하지만, probiotics 제품 복용은 이를 지연시킨다. 

이 연구의 통해, 항생제 처리 후 probiotics 섭취가 무조건 좋다고는 말할 수 없다. 시중에는 복합균주 제품이 대부분이고 여러 면에서 선호되지만, 항생제 복용 이후 이러한 제품을 복용할 것인지 더 나아가 probiotics 자체가 도움이 될지는 아직까지는 불분명하다. 또한, 살면서 항생제의 사용은 불가피하다. 이 연구에서는 두 종류의 항생제를 동시에 투여하여 진행하였지만, 다른 각각의 항생제마다 장내 미생물 군집에 다른 영향을 주므로, 항생제마다 그리고 probiotics 균주마다 장내 미생물 군집 재형성에 어떠한 영향을 미치는지 후속 연구가 요구된다. 

#장내미생물 #항생제 #probiotics #FMT

Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features, Cell, 2018.

논문의 요약을 보면

- 장내 미생물 군집은 분변 미생물 군집과 부분적으로 상관관계를 갖는다. 즉, 분변 미생물 군집을 통해 장내 미생물 군집을 이해하기에는 역부족이다.

: 이 내용은 이미 알려진 내용이다. 

- Probiotics 복합제품 (Bifidobacterium 3종, Lactobacillus 6종, Streptococcus 1종)을 4주간 복용 후 장내에서 균종이 발견되지만, 장점막(mucosa)에서는 거의 발견되지 않고 주로 내강(lumen)에서 발견된다. 또한, 장의 하부쪽 microbiota 유의하게 변화시킨다. 

- 제품을 먹인 후 약 8주간 살펴본 결과 제품 균주가 유지되는 군(permissive)과 유지되지 않는 군(resistant)으로 나눌 수 있다. 즉, probiotics 섭취 후 정착 정도는 개인마다 다를 수 있다. 

: 다른 연구에서도 probiotics를 복용 후 약 30%정도만 장내 정착한다고 알려졌다. 실제로 제품 복용을 꾸준히 해야 효과를 보이고 장에 정착할 수 있겠지만, 아무리 먹어도 정착하지 않을 수 있기 때문에 복용 후 효과가 없다면 과감히 제품을 변경하여 복용하는 것이 좋을 수 있다. 

- 제품 복용 후 microbiota 뿐만 아니라 다양한 transcriptome 변화가 유도된다. 

: 장내 미생물의 다양한 역할을 볼 때, 당연한 결과이다. 이 결과를 통해, probiotics의 다양한 biological effect를 예측할 수 있을 것이다. 

- 이러한 host의 반응 및 변화는 permissive군과 resistant군에서 다르게 나타난다. 

엄마의 산도를 통해 나온 아기는 들숨 (inhalation) 이후 다양한 환경과 접하게 된다. 재왕절개로 출산 아기는 자연분만한 아기와 초기 다른 미생물 환경을 접하게 된다. 이 차이가 이후 아토피나 천식등 자가면역질환 및 비만등과 관련있다고 보고한 연구들 있다. 초기 아기의 장내 미생물 군집은 Bifidobacterium나 Streptococcus가 대부분이며 매우 낮은 다양성을 보인다. 하지만, 시간이 흐르면서 다양한 미생물 군집을 형성해 나가며, 이는 면역 시스템 형성에 매우 중요한 역할을 한다.

모유는 다양한 영양성분과 면역인자들을 함유하고 있어 아기에게 필요한 gold standard이다. 모유에는 이 뿐만 아니라 다양한 미생물들이 포함되어 있는데 probiotics로 알려진 Lactobacillus, Bifidobacterium나 Streptococcus가 풍부하다. 실제로 모유 수유를 한 아기와 분유를 섭취한 아기의 장내 미생물 군집은 유의한 차이가 있으며, 모유 수유 한 아기의 장에서 이러한 probiotics가 더 풍부하게 자리잡고 있음을 연구를 통해 알려졌다. 출산 후 초기 probiotics의 섭취는 장내 면역력 형성에 긍정적인 역할을 한다는 연구가 다수 보고되고 있어, 이 또한 모유 수유를 권장할 이유이겠다.

모유의 미생물들은 엄마의 장에서 온 것으로 추측하는데, 수지상세포가 장에서 모유까지 캐리어 역할을 한다는 연구도 있고, 다른 연구에서는 호르몬 변화로 인해 장 면이 느슨해지면 미생물이 혈액을 통해 유선 (mammalian gland)까지 이동한다고 보고하고 있지만 아직까지 명확하지는 않다. 그 과정은 아직 연구 중이지만, 엄마의 장내 probiotics 균주가 모유에서도 발견되고 있어 엄마의 장내 미생물이 모유의 미생물 군집 형성에 중요한 역할을 한다고 볼 수 있다.

특히, probiotics 중에서도 Lctobacillus rhamnosus나 Bidobacterium longum등이 엄마의 장에서 모유까지 잘 전달되는 것으로 보고되어, 임신 중 또는 모유 수유 중 엄마의 probiotics 제품 선정에도 고려할 점이라 본다.

#probiotics #프로바이오틱스 #유산균 #모유 #면역력 #Lactobacillus #Bifidobacterium #Streptococcus

적당양을 섭취하였을 때 건강에 도움을 주는 살아있는 미생물을 probiotics라고 하며, 대표적으로 Lactobacillus와 Bifidobacteria가 많이 알려져 있으며 시중에 나와있는 대부분의 probiotics제품의 원료이다. 이외에도 다양한 균주들로 구성된 제품들이 있다. 효모균주 Saccharomyces cerevisiae (상품명 비오플)는 항생제 처방과 같이 자주 나오는는, 항생제는 세균을 타겟으로 하기 때문에 항생제로 인해 유산균들의 성장이 방해 받지만, 효모균주는 이를 피할 수 있기 때문이다.

최근에는 pharmabiotics라는 이름으로 다양한 균주들이 연구되고 있다.

단순히 건강에 이롭다를 넘어서 특정 질병을 치료하거나 약물의 효과를 극대화시킬 수 있다고 기대되는 균주들이다. 대표적인 균주로는 Akkermansia muciniphila가있다. 당뇨, 비만, 고지혈증등 다양한 대사증후군에 효과적으로 알려져 있으며, 항암치료제의 효과를 높힌다는 연구도 주목받고 있다. Faecalibacterium prausnitzii는 항염증작용이 보고되어 대장염 치료효과가 알려졌으며, 아토피와도 밀접한 관련이 있는 것으로 보고된다. 이 외에도 다양한 균주들이 연구되고 있으며, 장내 환경에서의 다양한 대사능력과 및 면역 시스템과 cross-talk을 통해 이러한 효과를 보인다. 앞으로의 연구를 통해 차세대 probiotics 더 나아가 pharmabiotics 균주들의 활약을 기대해본다.

#probiotics #pharmabiotics #Akkermansia #Faecalibacterium #Lactobacillus #Bifidobacteria

태아는 무균 상태인 자궁 안에서 자라다가 출산 직 후 엄마의 질내 미생물 (물론 자연분만일 때)을 가장 먼저 접하게 된다는 것은 대부분 알고 있는 사실이다. 그런데, 한 연구자가 태아의 장내 미생물 군집에서 엄마의 질내 미생물 군집과는 다른 특이점을 발견하곤 임신 중 자궁 내 미생물을 조사해보았다. 놀랍게도 자궁 안에도 박테리아가 존재하고 있으며, 우리 몸 여러 부위 중 구강 미생물 군집과 가장 비슷한 구성을 보인다고 발표하였다. 최근 우리 몸 구석구석 미생물 군집 분석이 이루어지고 있고, 그 특징과 의미를 설명하려는 노력이 진행되는 가운데, 이 결과는 새로운 시각을 제공한다. 자궁 속 존재하는 박테리아의 역할에 관심이 쏠리고 있는 가운데, 아직까지 명확하지 않지만 조산과 관련이 있을 것으로 연구자들은 추측하고 있다. 

#무균 #자궁 #미생물 #박테리아 #태아

둘째 출산 후 아내의 동의하에 아내의 분변, 아내의 모유, 아기의 분변을 약 100일 동안 매주 샘플링했다. 아기가 최근 돌잔치를 했는데 이제서야 미생물 분석을 좀 해보고 있다.

연구 목적은 1) 엄마의 분변-모유-아기의 장에서의 미생물 군집 변화가 시간에 따라 어떻게 변화하는지, 2) 아내가 유산균제제를 임신 기간동안 복용했는데, 실제로 복용한 유산균이 모유를 거쳐 아이의 장까지 전달이 잘 되는지, 3) 복용한 유산균 제제 균주 이외의 다른 균주 중에 전달이 되는 균주는 없는지 정도이다. 추가로, 운이 좋으면 엄마의 분변이나 모유에서 새로운 균주를 분리하고, 아내의 이름을 이니셜로 한 균주 등록을 할 수 있을지도 모른다. 혹시 모르는 일이다. 특허도 받고 개별인증도 받으면 제품으로 나올 수 있을 지도. 

최근 연구를 보면 우선 old friend 가설에 입각하여, 아기의 초기 장내미생물 군집이 향후 아기 건강에 중요한 영향을 미친다. 아기의 장내 미생물 군집 형성에 영향을 미치는 요인은 다양한다. 먼저, 자연분만을 하면서 엄마의 질내를 통화하고 그 과정에서 자연스럽게 질내 미생물을 접하게 된다. (참고로 일반적으로 엄마의 질내에는 유산균등 probiotics가 우점종을 이루고 있다) 또한 모유수유를 하면서 피부 미생물이 전달된다. 그리고, 모유는 다양한 영양성분을 포함하지만 그 중에는 probiotics도 있다. 모유의 probiotics는 엄마의 장내에서 전달된다고 알려져 있다.    

분석할 샘플이 약 50여개가 되다보니 분석 비용이 만만치 않아  처음과 마지막 시료만 분석을 실시하였고 그 결과를 보니 꽤나 흥미롭다. 분석이 좀 더 진행되면 공유하도록 하겠다. 

#모유 #장내미생물 #유산균 #질내유산균 #oldfriend가설 #probiotics #자연분만

노인 인구의 1/10이 치매(알츠하이머)를 경험하고 있지만, 아직까지 그 원인이 명확하지 않고 마땅한 치료제도 없는 것이 현실이다. 최근 빅파마에서 치매 치료제 개발을 연이어 중단했다는 뉴스들은 안타깝다. 

최근 장내미생물의 조절을 통해 다양한 정신건강을 유지하려는 노력과 그 결과를 볼 때, 이러한 장내미생물을 타겟으로 한 치매 예방 및 치료제 개발이 가능하지 않을까 생각한다. 먼저 몇 가지 연구 결과 및 사실을 살펴보자.

- 장내미생물은 세로토닌등 다양한 신경전달물질을 조절함으로써 두뇌의 기능과 매우 밀접한 관련이 있다. 우울증, 자폐등 다양한 정신질환과에 영향을 미친다. 

- 멜라토닌은 수면리듬에 매우 중요한 역할을 담당하며, 노인인구에서 감소한다.  

- 노인인구 중 대략 절반은 수면 장애를 경험하고 있다.  

- 수면의 질은 장내미생물의 구성과 상관관계가 있다. 멜라토닌 또한 장내 미생물의 변화와 연관성이 있다. 

- 불면은 치매의 위험 요인이다. 즉, 불면을 겪는 노인이 치매가 걸릴 확률이 높다. 

수면제를 자주 먹으면 치매에 잘 걸린다는 말이 있지만, 확실하지는 않다. 오히려, 불면과 치매의 유의한 관계를 볼 때, 불면 환자들이 수면제 복용을 자주 하게 됨으로써 이러한 말이 나온 것이 아닌가 의심된다. 좀 더 연구가 필요하다. 

최근, 수면 동안 뇌척수액이 뇌 안으로 들어가 깨어있는 동안 쌓인 대사부산물 (byproduct)을 청소해준다는 연구 결과가 흥미롭다. 뇌에는 몸에서 이러한 역할을 해주는 림프 순환이 존재하지 않기에 그 중요성이 크다. 치매는 베타아밀로이드 단백질의 축척으로 인해 생긴다고 알려져 있다. 결국 수면 중 이러한 부산물을 얼마나 제거해주는지가 관건이 아닐까 추측한다. 

이런 결과를 토대로, 장내미생물 조절을 통해 (특정 프로바이오틱스가 이러한 효과가 있다면 이 프로바이오틱스를 먹어줌으로써) 불면을 줄일 수 있다면 치매에 걸릴 확률도 낮출 수 있지 않을까? 

환경보건학에서 가장 중요한 개념은 바로 hazard와 risk를 이해하는 것이다. 사전적 의미는 둘다  ‘위험’이지만 의미는 다르다. 전자는 위험 그 자체이고 후자는 실제로 그 위험이 얼마나 영향을 미치는지를 포함한다. 예를들어, 하와이의 화산폭발 자체는 매우 hazardous 하다. 하지만, 하와이에 거주하는 사람에게는 그 risk가 높지만 우리나라에서는 risk가 극도로 낮다. 하지만, 메르스의 경우 거리가 먼 중동 발생했지만 사람 간에 전파가 가능하고 이동수단의 발달도 그 risk는 우리나라에서도 매우 높아진다. 

뉴스로 접하는 다양한 뉴스들 중에서, 감염병, 산업재해, 가습기 피해, 최근의 라돈침대 문제등 모두 이런 risk가 높아졌기 때문이다. Risk를 줄이기 위해서는 그 양과 노출 시간, 전파 경로등을 고려하여 적절하고 안전한 환경 기준을 정해야 한다. 삼성 반도체 피해와 같이 다양한 산업재해 피해가 문제되는 이유도 이러한 과정마다의 risk를 확인하고 피해와의 인과 관계를 밝히기 어렵기 때문이다. 약물도 마찬가지다. 약과 독은 동전의 양면이다. 적절하게 사용하면 약이 되지만 잘못사용하면 바로 독이된다. 독으로 알려진 물질도 잘 사용하면 훌륭한 약이 된다. 

#환경보건학 #risk #hazard #위험

장내 미생물 군집의 역할과 우리 몸과의 관계에 대해서 최근 많은 연구가 이루어지고 있다. 그 중에서 약물과의 관련된 분야를 pharmacomicrobiomics라고 한다. 단어가 생긴지 불과 10년도 안된다. 초기에는 우리가 복용한 약물이 소화기관을 거쳐 흡수되는 과정에서 장내 미생물의 어떠한 영향을 받는지가 연구되어 왔다. 예를들어, 심장약인 디곡신의 활성을 방해하는 균이 장내 존재하면 그 효과가 떨어진다. 또한, 항암제나 간염치료제도 장내 미생물의 특정 균이 있어야 그 효능이 좋아진다는 연구 결과도 있다. 

이와 반대되는 경우의 연구 결과도 흥미롭다. 약물의 복용이 장내미생물 군집의 변화를 유발하고 이 변화가 약물의 효능과 밀접한 관련이 있다는 연구이다. 혈당치료제인 메트포르민은 장내 미생물의 특정 균을 유의하게 증가시키는데 이 균주가 많아지면 비만과 혈당등 대사관련 질환에 긍정적인 효과를 나타낸다.  

일반적으로 약물은 타겟이 있다. 열쇠와 자물쇠처럼 receptor에 작용하여 그 효과를 낸다. 하지만, 앞으로 다양한 약물을 대상으로 장내 미생물과의 상호작용을 연구한다면, 미생물학적인 측면에서의 약물 메커니즘 연구나 약물 반응 예측에 기여할 것으로 예상한다. 

#장내미생물 #pharmacomicrobiomics #약물 #메트포르민 #receptor